ISPOR实施规范：临床试验中PRO数据收集的混合模式（一）
ISPOR实施规范：临床试验中PRO数据收集的混合模式（一）
新冠疫情期间，部分临床试验停滞，另外一些进行中的临床试验由于受试者前往中心的意愿降低，也造成受试者的脱落和数据的缺失。为了保证受试者的安全，减少不必要的访视，一些中心内获取的数据转为远程收集，原计划中心内填写（site-based）的PRO可能会变更为电子化的远程填写（field-based），这样就引入了PRO混合模式收集（mixed modes）的情况¹。
2009年FDA发布的PRO用于产品标签的指南中已经考虑到了混合模式的问题，提到同一试验内采用不同施测模式（administration mode）或者数据收集模式（data collection mode）的，需对数据的可比性进行审查²。
2014年，ISPOR的ePRO工作小组也发布了有关PRO混合模式收集的指导意见，对混合模式收集的可行性以及不同的混合模式进行了讨论（纸质与电子版的混合，不同设备的混合等）³,本文就该指南的一些内容进行分享。
混合模式中的关键点是确保不同的数据收集方式之间具有等效性，即受试者对于测量工具内容的理解和填写不应受不同收集模式的影响。如果不同收集模式之间不具有等效性，混合模式的使用会
引入测量误差，从而不符合基本的临床试验设计原理。因此，不同收集模式间的等效性是混合模式实施的前提。
01、制定方案过程中，对于数据收集模式的选择至关重要
在试验方案的制定过程中，就应当对数据收集模式进行充分考虑（图1），但是这一点目前多被忽略。指导意见中建议提前6个月时间进行考虑为宜，如果确定使用电子化的方式进行收集，可以留出充分的时间让ePRO供应商进行相应的开发活动，保证试验实施前完成。
图1 数据收集模式选择的考虑
02、标准化的电子迁移是确保测量等效性的前提
测量工具的迁移主要指的是纸质版量表向电子版量表的迁移，也包括一种电子版模式向另一种电子版迁移、电子向纸质的迁移等。无论何种迁移，目的均是获得测量学性质未改变的测量工具，即保证受试者对量表中问题的理解和回答未发生改变，这可以通过认知访谈（cognitive interviews）等形式进行评估。应当注意的是，测量模式的等效性在使用说明或者项目呈现方式上发生改变时仍然能够实现。例如，电子化量表中使用跳转模式，不必回答的条目不会被呈现。
关于电子化迁移，Coons在2009发布了纸质版和电子版PRO等效性验证的指南⁴，建议了对电子化迁移可靠性评估的方法。实现可靠的电子化迁移的基本流程如图2，期间应当与量表的开发者或者版权所有人进行充分的沟通，确保量表迁移的可靠性。对于不同的数据收集模式，也有各自应当注意的问题。
图2 量表电子化迁移的过程
（1） 向智能手机/手持设备的迁移
智能手机以及手持设备由于屏幕大小的限定，某些条目可能难以在单屏内展示，可能会影响到受试者的填写。解决方法之一是将问题和选项分为两屏显示，第二屏的选项页再次给予简单的问题提示；另一种方法是缩减选项表述，通过弹窗显示完整选项。滚动条的使用可能会使受试者浏览不全或者造成理解的差异，应当避免。图3的对比展示了一些常见的纸质版向电子版迁移时产生的变动：纸质量表中问句省略的部分在电子版量表中应当全部补齐；受空间限制，问题的选项由横向排列转为纵向排列等。
图3 纸质（上）与电子量表（下）条目的对比[3]
2） 向平板的迁移
对于平板来说，虽然一屏内能容纳下多个条目，但是如果没有防止漏填的逻辑核查等，可能会增加数据缺失的风险，因此，每个条目一屏仍然是最佳的模式，对于需要混合使用多种电子设备的试验更是如此。如果只采用平板的单一模式，根据量表的条目多少，也可以考虑在单屏内容纳整个量表，单选框等也均可按照纸质量表的情况保留。
（3） 向网页版的迁移
向网页迁移的量表受使用设备及浏览器的不同，呈现的形式可能会有较大的差别，因此应当考虑是否允许多种浏览器的使用，是否在设计时针对某种浏览器进行等问题。当BYOD模式中选择使用网页版量表时，尤其应当考虑这些问题。
（4） 向IVR系统的迁移
在语音交互系统中，可能会涉及一些特殊的改变，例如人称和句式的改变：将“我感到疲乏”改为“你是否感到疲乏”。对于选项而言，根据不同反应形式的需要，可能需要增添部分解释以帮助理解。
无论何种方式的ePRO迁移，均应对其进行相应的测试，可根据不同的试验进行不同程度的测试。易用性测试（usability testing）通常是必须进行的，目的是测试特定的受试者能否正确使用ePRO系统，可以在研究中心监督式的环境下完成。而另外一种测试，易行性测试（feasibility testing），是针对特定的试验设计进行的验证，应当纳入基本符合该试验的人群，根据试验要求，进行合理周期（例如：填写7天）和频率的测试，全部完成后进行访谈（debriefing interview）。易行性测试可根据具体的试验情况而确定是否需要进行。例如，如果需要受试者较频繁填写，且在自己家中进行，则应进行易行性测试。通常而言，易行性测试需要10到15名受试者。应当注意的是，UAT（user acceptance testing）与上述两种测试是不同的概念，UAT主要是验证软件或者系统是否契合书面的系统说明和用户需求文件，因此侧重点不在于测试使用者能否正确使用ePRO系统，也不需要纳入临床试验的受试者进行测试。有关ePRO系统UAT的实施在另一篇ISPOR ePRO工作小组发布的指导意见中有详细阐述⁵。
03、混合模式中最关键的是确保收集模式间的等效性验证
混合模式中最关键的是确保不同的数据方式之间具有等效性。如果PRO测量的结果将用于产品申请递交或者产品标签，则建议根据量表电子化迁移的变动大小，进行相应的验证。微小程度的变动，通常仅需进行认知访谈（cognitive interviewing），而中等程度的改变，则应进行等效性的研究（equivalence study）（图4）。电子化迁移变动大小的判定取决于受试者理解或回答发生改变的可能程度。总体而言，可以将电子化迁移的变动分为两大类：格式的改变（format changes），例如选项的圈选变为点选；过程的改变（procedural changes），例如跳转模式的使用。图5给出了微小程度和中等程度改变的举例，如果有更大程度的改变，则应进行完整的测量学性质的评估。
图4 确定等效性验证方法的决策树³
图5 电子化迁移的变动程度及对应需进行的验证
参考文献：
[1] Paul O’Donohoe. Data are invalid when collected using mixed modes (e.g., during COVID-19 crisis) DIA 2020, June 2020.
[2] US Food and Drug Administration. Guidance for industry: patient reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims. 2009.
[3] Eremenco S, Coons SJ, Paty J, et al. PRO data collection in clinical trials using mixed modes: report of the ISPOR PRO mixed modes good research practices task force. Value Health. 2014;17(5):501-516.
[4] Coons SJ, Gwaltney CJ, Hays RD, et al. Recommendations on evidence needed to support measurement equivalence between electronic and paper-based patient-reported outcome (PRO)measures: ISPOR ePRO Good Research Practices Task Force report. Value Health 2009;12: (419–419).
[5] Zbrozek A, Hebert J, Gogates G, et al. Validation of electronic systems to collect patient-reported outcome (PRO) data—recommendations for clinical trial teams: report of the ISPOR ePRO Systems Validation Good Research Practices Task Force. Value Health 2013;16:480–9.
作者：子振-Zell
医学部 医学编辑