在前两期的推送中，我们介绍了ISPOR实施规范中给出的临床试验中PRO量表的迁移方法以及等效性验证需要进行的内容，着重强调了等效性是PRO数据收集方式中采用混合模式的前提。关于有哪些具体的混合模式的情形，混合模式的实施过程中应该注意哪些问题，ISPOR的实施规范中也给出了相关的建议。

首先应当强调的是，在不必要的情况下，应当避免在同一试验中使用混合模式收集的情况。另外，“混合”指的是在同一临床试验中对同一个量表使用两种不同的收集方式；而如果是某一量表均采用纸质版收集，另一些量表使用其他方式收集的情况由于不会额外引入测量的偏倚，则不属于规范中讨论的范畴。

 前面已经反复提到过，混合模式使用前很重要的前提便是等效性的确认。有人可能认为，随机试验可以消除混合模式带来的影响。理论上，试验组与对照组采用同样的混合模式，两组间的数据可以进行比较，但是，即使如此，可能由于信噪比的降低导致得出试验组无治疗效果的结论。

1、混合模式出现的情形，主要有以下几类

（1）不同药物的试验间/同一药物的不同试验间：

随着技术的进步与成熟，通过ePRO收集患者报告的试验越来越普遍，而以往的临床试验中多采用的是纸质的方式进行患者报告的收集。如果试验设计中不打算与既往的PRO数据进行对比，那么则不必进行电子与纸质版的等效性验证。

（2）同一试验内：

国际多中心试验的不同国家之间：

部分国家可能由于网络普及度等问题，基于网络的收集模式难以实现，既往会考虑在这部分国家单独使用纸质版的方式进行收集。如果试验中默认是通过基于网络的方式收集，那么在网络普及度差的国家也可以考虑通过提供手持设备或者平板电脑的方式进行收集。

同一国家内的不同中心之间：

同一国家内的不同中心之间同样也可能存在类似的问题，如果个别的中心或者地区无法实现采用电子化的方式进行PRO收集，如果可以证明等效性的情况下，可以采用电子版与纸质版混合的收集模式。但是对于远程收集来说，纸质版与电子版的等效性不一定成立，因此申办方应当仔细考虑试验计划，是否考虑不选择这些中心。

先后入组的受试者之间：

试验开始时时，由于ePRO的定制等开发工作尚未完成，作为临时的解决方案，尤其对于一些季节性疾病来说，在较早开放的中心只能采用纸质的方式进行收集。

同一中心的不同受试者之间：

受受试者个人能力、偏好、健康状况等因素的影响，对同一中心内的不同受试者可能会采用不同的收集模式。如果试验计划以ePRO作为首选方案，经过等效性验证后，对于部分不适用ePRO的受试者可以使用纸质版的方式收集。但是，尽量不应以受试者的主观偏好为选择依据，而应当对受试者使用ePRO的情况进行客观评价，在中心让受试者尝试ePRO的使用，进行使用能力的评估。

同一受试者试验过程中：

如果在ePRO的使用过程中发生设备出现故障或者丢失、ePRO系统出现问题等情况，那么可能会启用使用纸质版的备选方案。另外，与前面提到的情况相类似，由于 ePRO尚不能投入使用，受试者可能暂时使用纸质版后再改用ePRO。对于这些情况，更换发生的时间等应准确记录。

无论是上面哪一种混合模式的情形，只要涉及到数据的比较或者进行数据的合并，均应进行等效性的定量验证。对于以PRO为主要疗效终点的试验，更应当进行严格的等效性验证。如果未进行等效性验证，混合模式的引入可能会导致严重的偏倚，进而得到截然不同的试验结论。不同混合模式情形的风险如图1所示。

图1 不同混合模式情形的风险

2、混合模式的类型

无论各种情形下，混合模式的类型主要包括了两种：纸质PRO和ePRO的混合以及不同ePRO之间的混合。纸质版与电子版的混合相对来说风险更高，而且复杂的等效性验证过程、纸质版的人工转录等均造成运营成本的增加，在该指南中建议应当尽量避免纸质版和电子版混合使用的模式。另外，纸质的填写与电子的填写有过程上的差异，例如纸质版没有严格的时间戳、稽查轨迹等，如果在受试者需要受试者远程填写的情况下，无法确保受试者的填写是严格按照方案执行的。对于不同的电子版的收集方式的混合，风险相对更小，等效性的建立也相对更容易。

3、混合模式执行和统计学的考虑

（1）试验前准备：

应当在试验计划中明确是否需要采用混合的PRO收集模式，如果需要，则应评估采用混合模式的风险，选择合适的混合模式，并进行相应的等效性验证。另外，应当完成足够的培训，如果需要进行中心内的混合模式，应当向中心准确传达受试者不同收集模式的分配应当如何进行的信息。

（2）试验的进行：

不同混合情形的执行难度有所不同。按照前面提到的，如果在中心内甚至对同一受试者采用混合模式，实施的风险更高。这些情况下必须确保研究中心按照申办方的要求进行混合，而不应自立标准，产生异质性。

如果之前试验计划中未准备采用混合模式，但由于ePRO不可用等情况的出现而导致被迫引入其他模式，则是一个比较棘手的问题。为此，申办方在试验前应当建立完善的应急计划（contingency plan）,确保在出现设备故障等问题后能够有及时的应对措施，在后续试验中可以继续保持原来的收集模式。如果没有建立应急计划，而且对于混合模式引入所产生的影响未知，临时混合（ad hoc mixing）所收集数据的可用性会大幅降低。如果采用ePRO进行收集，也应尽量避免再采用与纸质版的混合。另外，也要衡量产生数据缺失和引入测量误差两者之间的平衡，做出合适的决定。少量的混合（例如<10%）可能对整体的结果影响较小，但是如果未验证等效性，也应通过灵敏度分析（sensitivity analyses）进行确认。

（3）试验后：

如果是有计划的进行混合而且等效性已经经过验证，那么按照SAP的要求进行统计分析即可。严谨起见，也可以再对混合的影响进行额外的分析。如果并没有进行等效性的验证，那么应该结合混合的情形、数据量等因素仔细考虑如何对SAP进行修订。

总而言之，如果受试者需要远程填写PRO，该指导意见建议不应采用电子版和纸质版混合的模式，不同的电子收集模式的混合也应当建立在等效性验证的基础上。如果确定要使用混合模式，则应经过仔细的计划、严格的执行过程才能尽量减少误差的引入。

作者：子振-Zell

医学部  医学编辑