介绍美国食品及药物管理局（FDA）以患者为中心的药物开发思路，展示了不同疾病、治疗收益、使用环境分别对应的临床结局评估（COA）工具，整理出5 个已获批患者报告结局（PRO）工具的相关信息，并归纳了2010—2015 年FDA获批新药中，应用PRO评估工具支持说明书相关声明的药品信息。旨在为业界选择适合的COA类型（PRO、ClinRO、ObsRO或PerfO评估工具）应用于药物研发提供借鉴，并建议将COA工具用于儿科、罕见病、认知障碍相关疾病以及中药的临床疗效评估；同时也为将患者的观点纳入药品监管流程提供参考。

正文

近年来，整个医疗卫生行业都在向“以患者为中心”的价值体系转变，政府监管部门、医院、药企等利益相关方都迫切需要听到更多的患者声音，以更好地满足患者需求。患者的参与是将患者需求融入到新药研发、监管政策路径中的重要策略，即将患者的观点纳入药品监管流程以助于解决患者未满足的需求。本文着重阐述美国食品药品监督管理局（FDA）提出的以患者为中心的药物开发（PFDD）思路，分析临床结局评估（clinical outcomeassessment，COA）工具的选择应用情况。COA工具可考虑用于儿科^［1］、罕见病^［2］、认知障碍^［3］相关疾病以及中药的临床疗效评估。COA 工具以患者报告结局（PRO）工具为主进行应用，国内已有文献报道应用PRO 工具对冠心病^［4］、胃癌^［5］进行的临床疗效评价。另外也有医生报告结局（ClinRO）^{［6，7，］}和性能结局（PerfO）^［8］相关的文献应用报道。特别值得关注的是，近年来中医药也使用PRO工具对高血压^［9］、类风湿关节炎^［10］、复发性口腔溃疡^［11］进行了临床疗效评价。

1. 以患者为中心的药物开发

以患者为中心的药物开发（PFDD）是一种系统性方法，可用于捕获患者的经验、观点、需求和优先事项，并将其纳入药物开发和评估中。患者是最能体会自身病情的人，因此患者处于独特的位置，可以为药物开发和评估提供治疗相关信息^［12］。FDA正在开发4 项以患者为中心的药物开发方法（PFDD）指导文件，下文分别简要介绍。

1.1 指南1 收集全面的代表性意见

指南1^［13］将讨论在收集患者意见时可以使用的采样方法。在决定从何处获得信息的同时（包括定义目标人群和采样策略），还将概述待研究的问题与方法。

1.2 指南2 确定对患者产生重要影响的信息

指南2^［14］将讨论从指南1 中确定的个体中获取信息的方法，收集有关症状，及其他对患者产生重要影响的信息。将讨论如何进行定性研究，包括进行面谈、制定面谈指南、选择调查问题的类型以及收集人口统计信息和调查信息。还将讨论调查方法和定性研究主题，避免产生误导性的结果，例如以不正确的方式诱导患者，导致结果不能体现重要意义。

1.3 指南3 选择、开发或修改适用于开发目的的临床结局评估

指南3^［15］将从患者处提炼与疾病相关的重要影响和概念，以开发潜在的研究工具。由于并不是所有被患者、护理人员和临床医生认为重要的事情都能被证明有意义或可评估，故应考虑如何选择评估项目以体现临床收益，并考虑如何识别或开发适用于开发目的的COA以评估对患者重要的结局。

1.4 指南4 将临床结局评估纳入监管决策的终点

指南4^［16］将讨论可用于收集、捕获、存储和分析COA数据的方法、标准和技术。该指南还将讨论将COA 更好地纳入监管决策的终点，包括在基于COA 的终点中定义有意义的改变和结局解释的方法。该指南将包括关于提交监管机构所需的格式和内容的信息，包括病人的经验，特别是COA数据。

2.COA的应用 

要将患者的声音完全整合到临床试验中，需要完善的心理评估方法，这是非常重要的。在临床试验环境中，通过使用COA、生存期和生物标志物来评估治疗效果。其中，生存期和生物标志物是从外部观察到的医疗状态的客观指标，而COA评估患者的症状、整体精神状态、疾病对患者感觉或功能的影响。

2.1 COA概述

COA 指可以通过临床医生、患者、非临床医生观察员的报告或基于效果的评估来评估临床结局^［17］。COA 有4 种类型：患者报告结局（patientreportedoutcome，PRO），医生报告结局（clinicianreportedoutcome，ClinRO），观察者报告结局（observer-reported outcome，ObsRO）和性能结局（performance outcome，PerfO）。

2.1.1 PRO

一种基于直接来自病人（例如研究对象）的报告的评估方法。内容包括病人的健康状况，而不包括临床医生或其他人对病人反应的解释。PRO可以通过自我报告或面谈来测量，前提是面谈者仅记录患者的反应。只有患者能体会的症状或其他无法观察到的概念（例如，疼痛严重程度或恶心）只能通过PRO评估方法进行测量。PRO还可以评估患者对功能或活动（其他人也可观察到）的看法。

2.1.2 ClinRO 

由专业医护人员对患者的健康状况报告进行评估。大多数ClinRO评估方法涉及临床判断或解释，包括可观察到的体征、行为或与疾病相关的其他现象。ClinRO 评估方法无法直接评估仅患者能体会的症状（例如疼痛强度）。

2.1.3 ObsRO

由病人或专业医护人员以外的人员对患者健康状况的报告进行评估，内容包括与患者的健康状况有关的体征、事件或行为。通常，ObsRO是由父母、照料者或在日常生活中观察患者的人报告的，ObsRO 对于无法自行报告的患者（例如婴儿或认知障碍者）特别有用。ObsRO评估方法不包括临床判断或解释。

2.1.4 PerfO 

对由患者执行的标准化任务进行评估。该标准化任务可由经培训的人员进行管理和评估，也可由患者独立完成。PerfO 需要患者的合作，这些评估方法包括步态速度测试（例如限时25英尺步行测试），记忆测试（例如单词记忆测试）或其他认知测试（例如数字符号替换测试）。

2.2 COA资格计划

COA 资格^［18］是一种监管结论，即COA 是一种在特定使用环境中，对特定收益概念（specifiedconcept of interest）进行充分严格的对照（A&WC）研究。COA资格代表的结论是，在规定的使用范围内，评估结局可以用来衡量特定的治疗收益概念，并在药物开发和监管决策中有特定的解释和应用。根据《药物开发工具的资格评定程序指南》^［19］可知，COA仅通过药物开发工具（DDT）资格评定程序进行认证。药物开发工具（DDT）是可促进药物开发的方法、材料或措施。FDA有3 种DDT 认证计划：生物标志物、COA和动物模型。DDT 的例子包括但不限于：用于临床试验富集的生物标志物，用于评估临床收益的临床结局评估（COA）和对医疗对策进行功效测试的动物模型。DDT 资格评定程序包括3 个阶段，按顺序分别提交：意向书（LOI）^［20］、资格认证计划（QP）^［21］和完整的资格认证包（FQP）^［22］。

2.3 以患者为中心的临床结局评估路线图

确定是否符合临床结局评估资格，很重要的一点是需考虑COA是否以患者为中心^［23］。FDA发布了“以患者为中心的临床结局评估路线图”^［24］。在该路线图中，第一、第二个步骤确定临床试验评估的使用目的和治疗收益时的考虑要点，第三步选择适合的COA类型（PRO、ClinRO、ObsRO或PerfO评估工具）。例如，如疼痛强度属于可由患者进行自我反馈的，则PRO是最合适的。如需要临床判断来解释观察结果，则选择ClinRO。如治疗收益只能通过在日常生活中（医疗环境之外）的观察来充分捕捉，并且患者无法为自己报告，则选择ObsRO。当观察特定任务以证明性能改善时，PerfO 可能较为适合。

2.3.1 疾病的背景信息

包括疾病的自然病史、患者亚群、医疗环境、患者或护理人员的观点4个方面。

（1）疾病的自然病史：发作/持续时间/分辨率、诊断、病理生理学、表现范围。

（2）患者亚群：按严重程度、按发病、按合并症、按表型分类。

（3）医疗环境：治疗方案、临床护理标准、医疗系统的观点。

（4）患者或护理人员的观点：治疗收益的概念、收益-风险权衡、疾病的影响。

2.3.2 概念化治疗收益

包括以下3 个方面。

（1）确定有意义的治疗收益概念（COI），即患者：幸存、感觉（例如症状）、功能。

（2）定义临床试验的使用背景（COU）：疾病纳入标准、临床试验设计、终点定位。

（3）选择临床结局评估（COA）类型：PRO、ObsRO、ClinRO、PerfO（运动、感觉、认知）。

2.3.3 选择或开发结局评估方法

包括以下3 个方面。

（1）在使用背景中搜索现有的COA评估治疗收益：评估方法存在；评估方法已存在，但需要修改；不存在任何评估方法；评估方法开发中。

（2）进行COA开发：文件内容的有效性（定性或混合方法研究）、评估横断面测量特性（可靠性和构造有效性）、创建用户手册、考虑向FDA 申请COA资格以用于探索性研究。

（3）完成COA开发：记录纵向测量属性（结构有效性、检测变化的能力）；解释治疗收益及其与说明书声明之间关系的文件指南；更新用户手册；提交给FDA 进行COA 认证，作为有效性终点以支持说明书声明。

2.4 COA纲要

FDA 发布的《临床结局评估（COA）纲要》^［25］是该机构促进以患者为中心的药物开发的一部分。《COA 纲要》旨在通过将多种不同疾病和病症的临床结局评估（COA）信息进行整理和汇总，从而促进沟通并为药物开发人员和研究人员提供清晰透明的信息。FDA 建议在考虑将COA 用于临床试验时，以COA 纲要为参考。通过《COA 纲要》可了解不同疾病、治疗收益、使用环境所对应选择的COA类型（PRO、ClinRO、ObsRO、PerfO）。表1 介绍了《COA 纲要》表格的主要内容^［26］，包括疾病名称、COA工具类型、COA使用环境等。

从《COA 纲要》选取示例以展示对于不同的COA 工具（PRO、ClinRO、ObsRO、PerfO）的选择应用情况，见表2。

2.5 已获批及在审的COA情况

查询FDA官网［28］可知，截止目前已有5 个病种相关的PRO获批：慢性阻塞性肺病（COPD）患者的慢性支气管炎急性细菌感染（ABECB-COPD）、重度抑郁症（MDD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、非小细胞肺癌（NSCLC）、哮喘，见表3。另外，FDA 官网还提供了已申请COA 资格认证的49 项在评审的条目信息^［29］。