周末文摘 | 临床试验模式的数字化转变探讨
周末文摘 | 临床试验模式的数字化转变探讨
临床试验模式的数字化转变探讨
Discuss on the Digital Transformation of Clinical Trial Model
引用本文：陈君超，张琦，李高扬*.临床试验模式的数字化转变探讨[J].中国食品药品监管.2020.11（202）：71-76.
陈君超 CHEN Jun-chao
上海中医药大学交叉科学研究院 Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine Research, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
张琦 ZHANG Qi
勃林格殷格翰（中国）投资有限公司 Boehringer Ingelheim (China) Investment Co., Ltd.
李高扬 LI Gao-yang
天津开心生活科技有限公司 Tianjin Happy Life Technology Co., Ltd.
摘要 Abstract
与传统临床试验相比，远程临床试验可以扩大患者招募的覆盖范围、加快招募速度、减少脱落率、提升临床研究效率和数据质量。本文概述了远程临床试验的发展历程和现状，介绍了远程临床试验的模式和优势，以及远程临床试验过程中涉及的相关重要环节，包括患者数据直接采集、患者药物直接配送和远程临床监查。而远程临床试验在实施过程中面临一些挑战，目前将传统线下临床试验模式和远程线上临床试验模式结合的方式，将是一种较为务实可靠的实施策略，值得业内尝试。
Comparing with traditional clinical trial, remote clinical trials provide a wider range of patients’population, faster subjects enrollment while reducing dropout rates, which have higher implementation efficiencyand better data quality. This article outlines the development history and current status of remote clinical trials,introduces the model and advantages of remote clinical trial, as well as the related key process involved in theremote clinical trial, including direct patient data collection, direct drug shipment, and remote clinical monitoring.Although remote clinical trials still face some challenges in the implementation process, the current hybridapproach that combines the offline mode of traditional clinical trials and the online mode of remote clinical trialswill be a more practical implementation strategy and it is worth of trying.
关键词 Key words
远程临床试验；数字化；受试者招募；虚拟试验；直达患者
remote clinical trials; digitization; subject enrollment; virtual trials; direct-to-patient
01 前 言
随着互联网新技术的不断发展，电子化和数字化为各行各业的转型提供了必要的技术支持，包括临床研究领域[1-2]。传统临床试验过程最显著的2 个特点是纸质化数据采集（paper-based） 和依赖研究机构才能进行临床试验（sitebased）。目前传统的纸质数据采集日益被电子化数据采集替代， 如利用电子数据采集（electronic data capture，EDC）进行电子病历报告表（eCRF）数据采集、采用中央随机系统（IWRS）进行受试者随机、通过电子临床结局报告（electronicpatient reported outcome，ePRO）采集受试者结局报告等。研究数据的电子采集更为方便直接，为远程临床试验的实施提供了必要技术支持，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情造成的社交限制进一步促进了临床研究模式从基于机构现场到远程在线的转变。为配合疫情防控、保障受试者与临床研究相关从业人员的健康安全，各机构都制定了严格的隔离政策，为临床研究的持续进行带来巨大挑战。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）关于发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》的通告中，明确指出“受疫情影响，传统临床试验面临着许多实际困难，可考虑选择远程虚拟临床试验方法来有效开展药物临床试验[3]。”依托互联网、利用各种信息化平台技术、采取远程协同办公的方式，既可以达到临床试验管理的目的、减少临床试验相关人员的流动，同时又降低疾病传播风险[4]，这正是远程临床试验的一个重要特点。临床试验各环节包括受试者访视、研究药物的分配和发放、安全性数据的采集、远程数据监查以及在线的伦理及合同审批等均可通过信息化系统远程完成。因此，远程临床试验的实现对提高临床研究效率、扩展临床研究路径、丰富临床数据采集方法都具有重要意义。
02 远程临床试验的概念与发展
虚拟试验（virtual trials），也称远程试验（remote trials），代表了一种相对较新的临床试验方法，贯穿于临床研究启动、执行、随访等全过程，并通过远程采集受试者的疗效和安全性数据。这些试验充分利用信息化技术（电子化系统、App应用程序、互联仪器设备等）和在线社交或网络平台来收集各个临床试验阶段的信息，包括受试者招募、知情同意、患者咨询沟通，以及临床终点指标测量和不良反应。通过信息化和去研究机构化的过程，虚拟化远程临床试验将会助推“以患者为中心”的研究模式。
2011 年，辉瑞公司启动了第1 项虚拟化临床试验，即通过电子化远程监控膀胱过度活动症患者参与的随机化临床试验。通过网络和智能手机进行受试者招募、入组和收集研究数据，无需受试者现场访问研究机构。该试验的主要目标之一是将虚拟化试验与常规Ⅳ期临床试验进行方法学比较，以确定虚拟化试验是否是未来可行的临床试验设计方法。该试验出现了诸多问题，如患者招募问题，即目标患者组的大多数患者年龄较大，以及信息化技术的使用成为潜在问题。辉瑞公司于2012年中止了这项试验。
2015 年，赛诺菲公司在欧洲启动了远程虚拟糖尿病追踪研究（VERKKO）。与辉瑞公司的虚拟化研究相比，这项虚拟临床试验的不同之处主要在于没有对任何药物进行干预测试。相反，赛诺菲公司与其他3 个组织合作测试了具有3G 功能的无线血糖仪。该试验是第1 项使用电子知情同意书的临床试验，并获得了欧洲监管机构的批准，是临床试验行业的重大进步。该研究受试者仅有3% 的脱落率，完成速度比传统试验至少快30%。
03 远程临床试验的模式与优势
远程临床试验与传统临床试验模式的最大区别在于去中心化[4]，即改变既往必须以研究机构为中心的临床试验模式，可通过网站、社交媒体等网络形式进行受试者在线招募，入组的受试者在家中通过互联网或物联网等信息化系统即可参加临床试验。与传统临床试验相比，远程临床试验的优势在于：①减轻受试者负担。因医院挂号难、医疗资源紧张、交通不便等因素，患者前往各研究机构可能会倍感压力。无需去医院现场，可使受试者参加临床试验的负担最小化。②收集更多数据。电子化和信息化技术已经普遍应用，很多申办方包括医疗科技公司可以通过电子健康记录或电子设备远程收集大量的临床研究数据，远多于现场收集的数据。③安全监查更好。通过360 度互动跟踪和实时数据收集，申办者和医药研发合同外包服务机构（CRO）可以及时知晓受试者是否处于危险之中，并做出适当响应。④患者机会更多。许多患者出于多种原因不能参加临床试验，如其未能获知临床试验信息、住所离研究机构太远、行动不便（如老人）等。虚拟化试验使其更容易参与，并获得更多的、更新的治疗方式。⑤优化受试群体。利用电子化和信息化平台，可以远程筛查患者，从而加快筛查过程并纳入最佳、最合适的受试者。⑥加快受试者招募。通过网络媒体（如社交媒体）直接向患者传达临床试验的招募信息，不仅便于受试者筛查，也使得申办方更快完成受试者招募和入组。⑦减少受试者脱落。减轻参与负担可提高受试者在临床试验中的依从性，从而减少受试者脱落。
04 远程临床试验的实施与技术要求
4.1 直接采集患者数据（directto-patient data capture）
4.1.1 电子知情同意过程（eConsent）
在传统临床试验的知情同意过程中，经常被诟病受试者知情不充分，调查显示30%~44% 的参与者不理解其所参与的临床试验中的关键信息[5]。在远程临床试验过程中，由于研究者不能面对面与受试者进行知情同意，因此知情同意电子化是必需的过程。电子知情同意可采用多媒体、系统和程序等各种媒介，包括文本、图形、音频、视频、互动网页、生物识别器和读卡器等，来传达与研究有关的信息并获得知情同意记录[6]。丰富生动的信息内容及互动方式有助于受试者更好地理解知情同意内容、了解临床研究背景，避免了传统临床试验过程中受试者知情不充分的情况，同时提高了受试者的依从性。系统可个性化定制不同研究方案的知情同意内容，当受试者进行电子知情同意时，系统会自动记录受试者阅读过程的所有细节，包括阅读停留时间、收集疑问反馈、电子签名等。
4.1.2 电子患者结局报告（eCOA）
除电子知情同意外，电子化采集受试者端的结局报告数据也是远程临床试验的必要环节。eCOA 是用电子化方式搜集受试者临床结果的评估数据，一般包括ePRO 系统、电子研究者报告结局（electronic clinician reported outcome，eClinRO）系统、电子观察者报告结局（electronic observer reported outcome，eObsRO） 系统和电子受试者表现结局（electronic performance reportedoutcome，ePerfRO）系统等[7]。这普遍用于目前的临床试验电子化过程。
4.1.3 远程访视受试者（eVisit）
受试者访视是临床试验过程中重要的环节。远程临床试验除采用常规电话随访受试者外，还可使用多种不同类型的通讯系统来进行访视并完成研究数据采集，如即时通讯软件、视频会议系统或远程诊疗方式。临床研究人员可将交流过程中获得的相关信息或数据记录在受试者的医疗记录中[8]。eVisit 类似于面对面的访视，在完成受试者身份确认后，根据研究方案要求进行常规的临床问诊、给药指导、疗效和安全性评估，以及其他相关研究、操作及记录。受试者可在医生的远程指导下，使用可连接/ 可穿戴设备进行如生命体征、血压、血糖等测量，即时传送临床观察的检测结果。研究者在收集到数据后完成医学判断，并最终确定受试者的下一步治疗方案。
4.2 直达患者的相关配送（directto-patient shipment）
在远程临床试验中，直达患者的相关配送包括药物，也可以是一些患者标本的采集与运输。本文重点讨论远程临床试验中的药物配送。
4.2.1 研究机构直接到患者（site to patient）
药物由研究机构直接配送给患者，与传统临床试验一样，研究机构仍然是药物分配管理的重要站点。不同的是，患者无须到医院现场取药，可通过第三方药品物流公司完成配送过程，并直接交付到患者本人或指定的负责人（如家庭护士或亲戚）手中。因此，研究机构与物流公司需要建立完善的流程与药物交接记录，以保证配送到患者家中药物的质量和完整性。
4.2.2 药物库房直接到患者（depot to patient）
药物库房直接到患者的模式也是去研究机构化临床试验的主要形式，药物分配管理由中央库房或各区域库房负责，相应减轻了研究机构的工作负荷，将更多精力集中在采集研究数据。该模式需要药物库房参与临床试验，并根据相应的试验方案进行合适的药品配送。因此需要对库房配药、冷链运输、药物管理等服务能力进行验证，同时在整个过程中需确保患者隐私数据的保护。
4.2.3 当地药房直接到患者（local pharmacy to patient）
当地药房直接到患者的模式是将研究机构或药物库房的药物直接运输至当地药房，患者通过当地药房获取研究药物。这需要将研究者的部分责任委托给当地药房，在方便患者取药的同时，进行适当的患者教育，如说明药品的服用注意事项或相关问题答疑。这种模式同样需保证药物的质量和完整性，并保护患者隐私。
4.3 远程临床监查
临床监查是临床试验过程的一个重要环节。远程临床监查通过电子化数据采集系统以及相关业务操作平台动态监测临床试验实施情况，进行质量管理。2019 年，美国FDA 提出“基于风险的临床监查策略同样适合于远程临床监查的实施，监查维度比传统的临床监查更为宽泛”[9]。随着标准化与数字化医疗平台的建设，目前国内一些临床试验机构陆续建立并开放远程监查平台，这为远程监查落地实施提供了重要的数据对接平台，尤其在此次疫情期间发挥了重要作用。申办方也尝试建立了中心化监查平台，利用标准化和可视化数据进行实时监查，提高了监查效率、监查范围和监查质量。
05 远程临床试验的挑战
远程临床或虚拟化临床试验是一个相对较新的概念，其实施也存在着一些挑战。如在技术上，远程临床试验依赖各信息化平台，其实施需要可靠的电子化系统的技术支撑，因此这些系统都需经过规范测试和严格认证[10-11] ；在法规层面，在线受试者招募、药物直达患者以及远程临床监查等临床环节均需监管部门出台配套的指导原则来明确要求；在应用层面，远程临床试验主要基于电子源数据（eSource）的采集方式，更需要医院电子病历等诊疗信息化平台的支持。因此，如何安全又能高效地对接医疗数据是非常重要的现实问题。
此外，远程临床试验也存在一定局限性，其并不适用于所有研究、患者或适应证。如其可能不适用于Ⅰ期临床试验和其他急性疾病的研究；如让心衰患者留在家里进行监测可能存在风险。若不能完全采用远程的临床试验方式，将远程与现场结合的模式也是一种较好的选择。因此，在进行远程试验方案设计时需谨慎审核，以确保采用最合适的方法来执行。
06 总 结
远程临床试验扩大了临床研究的受试者覆盖范围，加快招募受试者，降低脱落率，提高临床研究效率，提升研究数据质量和缩短研发周期。传统临床试验向远程模式的转变过程充满了各种挑战，信息化技术是远程虚拟化临床试验实施的基础。随着临床试验数字化和信息化技术的逐渐成熟，多种电子化解决方案为远程临床试验的成功实施提供了现实基础，包括项目管理系统（CTMS）、电子化数据采集系统（EDC）、随机化与药物供应系统（RTSM）、患者端数据采集系统（eCOA/ePRO）等多种信息化系统。
目前，技术在实际应用中的尝试早于国内法规，远程临床试验的实施瓶颈在于法规和应用层面，可参考国外相关法规及指导原则。CDE 关于发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》的通告中明确指出可考虑选择远程虚拟临床试验方法，这为其应用指明了方向。结合目前国内临床研究情况，完全的远程临床试验模式未必成熟，临床上仍应进一步研究如何采用远程的数字化技术来有效开展药物临床试验。传统线下临床试验模式和远程线上临床试验模式结合是一种较为落地的策略，取长补短，既能提高临床研究效率与质量，又能充分利用数字化信息技术所带来的优势，值得在临床实践中推广和尝试。
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