干货分享 | 中药新药临床试验质量控制关键问题的专家共识（二）
干货分享 | 中药新药临床试验质量控制关键问题的专家共识（二）
作者：元唯安，唐健元，高蕊，胡思源，赵艳玲，邹冲，李博，张俊华，张磊，杨忠奇
摘要
自 GCP 实施以来，尤其是 2015 年以后，我国新药临床试验整体质量有了显著进步，但与发达国家相比较，还存在一些明显的质量问题。
中药新药临床试验是我国新药临床试验的重要组成部分，除了一些共性问题以外，还存在跟中医药相关的特殊质量问题。
在安全性数据方面如人用安全性数据收集不规范、申办者对非预期严重不良反应（SUSAR）处理与判断专业度不高及不及时、研究者对不良事件与试验药物关系判断依据不充分，
有效性数据方面如量表类主要疗效指标无法溯源、中医证候数据达不到新修改 GCP 中对“源数据”的要求及中药安慰剂质量不高，在整体质量体系建设方面申办者、研究机构并未建立符合中药新药研究特点的质量保证体系等问题。
中药新药临床试验质量在遵循我国现行GCP及ICH-GCP的大前提下，还应考虑中药新药临床试验本身的特点，
针对这些特点制定有针对性的质量控制措施，以切实提高我国中药新药临床试验的整体质量，对促进我国中药新药研发具有重要的战略意义。
关键词：中药新药；临床试验；质量控制；专家共识
DOI：10.7501/j.issn.1674-6376.2021.05.001
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项 ( 2017ZX09304002)
2 中药新药临床试验安全性数据
2.2 申办者对可疑且非预期严重不良反应的判断与报告
据 ICH-GCP 及我国新修订 GCP 要求，申办者要负责组织对临床试验中发生的严重不良事件（serious adverse event，SAE）是否为可疑且非预期严重不良反应（suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR）进行判断。
鉴于此，中药新药研发申办者在临床试验实施前应组建高水平的SUSAR 判断团队。团队成员应由以医学专家、毒理学专家（尤其要有中药毒理专业背景者）为主的人员组成，
应建立具有可操作性的书面运行管理机制。运行管理机制中要明确：①组织工作章程；②组成人员名单及出席人数最低限制；③要形成正在研究的中药新药不良反应数据库资料，有助于快速、专业判断 SUSAR，如建立本次研究药物中药处方及所有单味中药既往报道数据库，
一旦发生SAE 能够快速检索；④接到 SAE 报告后如何快速响应，如第一时间团队成员能够快速响应并进行专业判断，一般要求申办者在接到研究者报告 SAE 的 24h 内判断 SAE 是否为SUSAR；
⑤判断结果如何第一时间反馈所有参研单位；⑥如果判断是SUSAR如何及时规范上报监管部门；⑦争议解决机制，如团队成员对发生的 SAE 是否为SUSAR时出现争议如何解决。
针对当前我国新药临床试验中 SUSAR 报告中的信息收集、报告流程、报告时效等方面的问题，国内学者开展了讨论并提出了应对之策[9,11]。
对临床试验中发生的 SUSAR，要求申办者及时、规范上报监管部门。具体要按照药品审评中心（CDE）发布于 2018 年 5 月 1 日正式实施的《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》[12]进行报告，
该程序接收国内外药物研发申办者经国家药监局许可进行的药物临床试验期间 SUSAR 个例安全性快速报告。
2.3 研究者对临床试验实施过程中发生安全性事件的判断
研究者在实施临床试验过程中要及时、完整收集所有发生的不良事件（adverse event，AE），发生 SAE 要第一时间报告申办者及所在研究机构伦理委员会。
要完整记录 AE 的开始时间、结束时间、处理及最后结局。考虑到中药多成分、多靶点特点，而且对多数中药基础毒理研究并不深入，因此中药中可能存在不少既往未被关注到的 AE，
建议中药新药临床试验中对 AE 与药物关系秉承“审慎”原则，所谓“审慎”是在基于前期人用经验安全性数据及动物实验安全性基础上研究者判断 AE与药物关系应偏向保守，
如试验过程中发生肝功能异常，且无明确其他原因导致肝功能异常，尽管无既往试验药导致肝功能损伤的数据，但是研究者应基于审慎原则判断该肝功能损伤与试验药物的关系为“可能相关”，
或者至少是“无法判断”，而不是“可能无关”或“肯定无关”。这样有助于最大限度早期发现试验药物潜在的安全性风险。
3 中药新药临床试验有效性数据
众所周知中医临床疗效评价研究是中医药领域的热点难点问题，同样如何确保中药新药临床试验中有效性数据质量是也是当前行业内的热点难点问题。
考虑到中药新药疗效评价指标的特点，多数中药新药临床试验中选择量表作为疗效指标，但是如何确保量表采集的数据是真实可靠的，
以及如何通过技术手段实现对这些数据的溯源同样也是具有挑战性的一项工作。
3.1 主要疗效指标数据的可溯源性
主要疗效指标设计是否合理、数据质量是否能够得到保证、数据结果能否达到预期结果是决定新药能否上市的关键性因素。具体涉及中药新药临床试验，以量表等软性标为主要疗效指标者较多，
因此为保证临床试验的质量有必要对此类主要疗效指标数据采集方式进行规范。国内已经有很多学者关注到了此类问题，明确提出在中药新药临床研究中“创建电子化的患者报告结局”[13]，
同时“移动信息技术应用于中药临床研究中对质量控制的意义”，“相比传统的量表、日志卡等方法，新的移动信息技术能更好的满足客观、定量、便捷、低成本和持续动态观测的要求，
或可在一定程度上解决中医药临床试验质控方面的困难。但是这些技术的应用目前还存在诸多技术和伦理方面的问题，尚需全行业共同努力来解决这些问题”[14]。
并且当前在国内开展的一些中药新药临床试验中已经在尝试用电子化工具采集主要疗效指标，也取得了较好的效果。
电子化患者报告临床结局(patient reported outcome，ePRO)——ePRO，指的是通过电子化方式获取的患者报告，获取途径包括访谈、在线问卷、量表等[15]，但最主要的方式是通过电子化验证的量表来完成。
ePRO 可以由第三方专业机构提供，第三方按照申办者、研究者的具体要求提供相应的ePRO采集内容配置，并负责 ePRO日常运行及技术支持。
美国 FDA 2013 年发表的《临床研究中的电子源数据》[16]也为临床试验中 ePRO 系统的应用提供了行业支持。
经过近几十年的发展，全球已经有上千种 PRO 量表应用于新药临床试验和其他各种临床研究，其中一些常用量表（如 EQ-5D-5L[17]，SF-36[18]）已经经过电子化验证，现已被广泛应用。
2018 年 10 月中国首个 ePRO 产品 ePDataTM 上市[19]，并开始用于结直肠癌患者管理项目，预期收集的数据包括生活质量量表、AE 问卷及诊疗满意度问卷。
之后多个产品相继上市，如太美医疗的eReport、医渡云 ePRO、百奥知患者报告结局系统，ePRO 数据采集系统在医药行业正在快速发展。
因此，建议对中药新药临床试验中的主要疗效指标应采用电子化量表采集系统进行数据采集，电子化量表采集系统应满足如下总体技术要求：
①要能够实现数据溯源，并保留操作轨迹。包括数据采集时间、数据修改等相关轨迹都能够保存，能够最大限度确保数据是由谁采集、什么时间采集、数据有没有经过修改、数据是由谁修改等信息；
②电子化量表采集系统正式使用前应经过伦理委员会批准；③电子化量表采集系统应配备操作手册，使用前应对使用者进行操作培训，相关培训记录应保存在研究原始资料中；
④电子化量表采集系统要对不同用户的权限进行明确限定；⑤电子化量表采集系统要经过准确性及稳定性验证，并保留相关验证报告或记录；⑥电子化量表采集系统要符合国家信息安全及个人信息保护相关法律规定。
3.2 中药新药临床试验中医证候数据的质量
不同于其他化学药及生物制剂，对中医证候的诊断及疗效评价是中药新药临床试验所特有的。既往对此类中医证候数据只是由研究者在试验实施过程中根据受试者实际情况填写相关中医证候数据，
对中医的四诊关键信息如受试者的舌像、脉象、面色等均无图像或其他数据进行佐证，如果研究结束后对这些数据填写是否真实、有无误差等均无法进行有效核实，此种情况也无法达到新修订 GCP 对“源数据”的基本要求。
上述情况对中医证候相关数据的质量控制带来的风险是显而易见的，长此以往没有有效的外部约束机制也会导致研究者、研究机构、申办者对中医证候相关数据质量的不重视。因此对中医证候数据质量进行规范是亟待解决的问题，
关于中药新药临床试验中医证候客观化具有里程碑意义的事件是 2013 年 11 月 16 日在上海召开的由中华中医药学会中药临床药理分会主办的中医药临床研究证候测量客观化专题研讨会，
会议邀请了中医证候测量与四诊客观化领域专家以及有关管理部门人员，就中医新药临床研究四诊客观化应用形成了专家共识[20]，
对推动中医药临床研究四诊客观化应用进程，加强临床研究证候测量的质量控制具有重要意义。
鉴于上述分析，考虑到我国当前中药新药临床试验的研发现状，同时为了推动我国中药新药研发的可持续发展，中药新药临床试验中医证候数据质量应满足如下要求：
①建议对中药新药临床试验中产生的中医证候源数据进行客观化记录及保留。试验实施过程中要实时记录舌脉象原始采集图像及其相关特征参数，并要保证数据的可溯源性。
相关原始记录保存应符合国家药监管理部门原始研究资料保存要求，应能够有效接受现场核查；②建议中药新药临床试验中使用四诊采集仪，所选用四诊采集仪应是得到国家有关部门批准的合格医疗设备，
同时要保留四诊采集仪试验期间的校准报告及效期证明；③建议将中药新药临床试验中采集的中医四诊信息能够实现与临床试验电子化系统进行数据接口，以实现相关中医四诊信息数据实时抓取。
3.3 中药新药临床试验盲法的质量
在符合伦理学原则下，为证明药物的疗效及考察试验的整体质量，中药新药临床试验设计一般推荐安慰剂作为对照[21]。
有学者总结了中药安慰剂的 4 大基本属性“安全性、适用性、相似性和可控性”[22]。考虑到中药新药药学研究的实际情况，中药新药多以颗粒剂为主，
但是在双盲试验中由于中药特殊的气味、性状及颜色，导致中药颗粒剂、口服液等安慰剂的制作非常困难，试验实施过程中极易破盲。由于中药安慰剂的制作存在较多技术难题，因此国内有学者专门以中药安慰剂的制作为研究方向。
关于中药安慰剂的效果评价方法国内也有学者专门开展了研究[23]。鉴于此，关于中药新药临床试验盲法的质量，建议：
①中药新药盲法临床试验实施前要对拟使用的中药安慰剂进行盲法效果评价；②对中药安慰剂的相似性评价要从外观、性状、气味、味道等至少4 个维度进行评价；
③要设计相似性评价量表评价中药安慰剂与试验药的相似度，量表内容可以参照视觉模拟评分或者按照不同等级进行评价；
④关于中药安慰剂的评价主体，目前较多采用人工评价，评价人可以为研究者、患者、药学专家或者其他独立专家，至少需要 3 个独立评价人完成评价，一致性评价的原始记录文件要留档保存。鼓励使用现代技术手段如电子鼻、电子舌等先进工具进行评价；
⑤中药安慰剂建议至少保存至临床试验注册现场核查结束。
综上所述，中药新药临床试验质量在遵循我国新修订 GCP 及 ICH-GCP 的大前提下，还应考虑中药新药临床试验本身的特点，针对这些中药新药的特点制定针对性的质量控制措施，对促进我国中药新药研发具有重要的战略意义。
致谢
本共识形成过程受中国药学会第一届中药临床评价专业委员会的技术支持。
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